Estimulação Magnética Transcraniana no Tratamento da Depressão

Dr. Roni Broder Cohen

Diretor do Centro Brasileiro de Estimulação Magnética Transcraniana CBrEMT

Mais de 120 milhões de pessoas no mundo sofrem de depressão, a segunda causa de incapacitação para o trabalho, segundo a Organização Mundial de Saúde. É uma doença considerada curável e os medicamentos antidepressivos, associados a algumas formas de psicoterapia, podem ajudar no tratamento de 60 a 80% dos pacientes. Para os 40 a 20% restantes as opções são escassas. Até há bem pouco tempo, os pacientes refratários aos medicamentos contavam apenas com a eletroconvulsoterapia (ECT) – vulgarmente conhecida como eletrochoque. Desde meados da década de 1990, no entanto, uma nova terapia, a estimulação magnética transcraniana EMT (ou TMS da sigla em inglês transcranial magnetic stimulation), tem mostrado resultados esperançosos para o tratamento da doença, e foi aprovada oficialmente para uso clínico em diversos países como Canadá, Austrália, Israel e Alemanha. No Brasil, o primeiro equipamento de estimulação magnética aprovado para uso clínico pela ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) foi em junho de 2000. (Registro n 10304540057).

A EMT é uma técnica que permite a ativação ou inibição das funções cerebrais, de maneira segura, específica, não invasiva e indolor. O método consiste em atingir o cérebro de forma dirigida, através de pulsos magnéticos sobre o crânio que, atravessando os tecidos, geram uma fraca corrente elétrica capaz de provocar alterações na atividade das células nervosas

Distintos grupos de investigação neste campo têm acumulado evidências positivas e significantes sobre o efeito antidepressivo da Estimulação Magnética Transcraniana repetitiva (repetitive Transcranial Magnetic Stimulation — rTMS) sobre o córtex prefrontal (Avery et al.,1999; Epstein et al.,1998; Figiel et al.,1998, George et al., 1996, 1997; Grunhaus et al., 2000; Pascual-Leone et al., 1996; Pridmore, 1999; Triggs et al.,1999).

Comprovou-se que os benefícios da estimulação magnética sobre casos de depressão resistente a tratamento farmacológico eram comparáveis à eletroconvulsoterapia (ECT), destacando-se que com a EMT o paciente permanece acordado durante a aplicação, não apresentando distúrbios de memória ou consciência, que são efeitos adversos observados com a ECT.

HISTÓRICO

Introduzida por Barker, em 1985, foi inicialmente usada com fins diagnósticos, para medir o tempo de condução central-motora em várias doenças neurológicas (Cracco, 1987; Starr et al.,1988) e no estudo das funções cognitivas superiores (Hallet & Cohen, 1989). Despertou crescente interesse no meio científico após as primeiras observações dos seus efeitos terapêuticos, como o alívio da acinesia em pacientes com Parkinson (Britton et al., 1993; Pascual-Leone, 1991, 1994) e melhora do humor em pacientes com depressão (Grisaru et al., 1994; Hoflich et al, 1993; Kolbinger et al, 1995).

Estudos de neuroimagem e estudos pós lesionais sugerem a implicação de um circuito formado pelo córtex cerebral e os gânglios basais, que inclui áreas de hipoatividade no córtex prefrontal dorsolateral esquerdo (CPFDLE) no contexto fisiopatológico de depressões primárias e reativas (Austin & Mitchell, 1995). Tem se demonstrado que a resposta clínica da EMTr de alta freqüência ( 10 a 20 Hz) sobre o córtex prefrontal esquerdo é acompanhada por um aumento no metabolismo cerebral observável mediante PET com 18FDG (George et al., 1996), constatando-se também aumento do fluxo sangüíneo cerebral, através do SPECT, após o tratamento (Tormos et al., 1996). Deste modo, os dados disponíveis sugerem que o efeito antidepressivo da EMT se baseia na normalização de áreas corticais com níveis de excitabilidade alterados.

Dependendo da freqüência a estimulação repetitiva pode produzir ativação ou inibição da excitabilidade cortical. Por exemplo, séries de EMTr de baixa freqüência (menor ou igual a 1 Hz) reduzem a excitabilidade do córtex motor (Chen et al., 1997; Maeda et al., 2000; Pascual-Leone et al., 1998), diminuição esta que pode ser detectada em estudos da taxa metabólica cerebral (Wassermann et al., 1998) e fluxo sanguineo cerebral (Fox et al., 1997).

Postulou-se que a inibição do córtex prefrontal direito com baixas freqüências poderia indiretamente produzir efeitos benéficos. De fato, pesquisas conduzidas por Klein e colaboradores (1998, 1999) com a EMTr de baixa freqüência (1 Hz) sobre o córtex prefrontal direito alcançaram resposta terapêutica igualmente satisfatória em indivíduos com depressão maior.

Figura 1.0 Freqüência, localização e efeito terapêutico da EMTr (rTMS) sobre o Córtex Prefrontal.

É importante notar que, devido à sua ação inibitória, a estimulação magnética lenta tem propriedades anticonvulsivantes (Menkes & Gruenthal, 2000) e assim, potencialmente, pode ser utilizada em situações de maior vulnerabilidade, sem aumentar o risco de convulsões.

Os dados iniciais indicam que a EMTr prefrontal confere efeitos antidepressivos ou antimaníacos, mostrando, assim, que a modulação focal da excitabilidade cortical tem propriedades terapêuticas. A EMT confere provas e informações sobre a anatomia e fisiologia dos sistemas nervosos envolvidos na aquisição dos efeitos terapêuticos (George et al., 1999).

ASPECTOS TÉCNICOS

O eletromagnetismo é um fenômeno bastante conhecido e foi descrito por Faraday em 1831 por meio de experiências que demonstraram o fato de que cargas elétricas em movimento eram capazes de gerar um campo magnético, e que, como enunciado pela lei da indução mútua, a variação de um campo magnético induz a produção de corrente elétrica em meio condutores. O campo magnético atravessa facilmente materiais condutores como o osso humano sem ser defletido ou atenuado, de forma que a corrente induzida através do crânio pode se restringir a uma pequena área. Essa possibilidade contrasta com a estimulação global produzida pela eletroconvulsoterapia (ECT) uma vez que o crânio atua como massa resistente à condução de corrente elétrica, levando à necessidade de alta densidade de corrente para se provocar a despolarização neuronal. A técnica de induzir pequena corrente elétrica cortical focalizada utilizando pulsos magnéticos é denominada Estimulação Magnética Transcraniana.

A EMT implica na colocação de uma bobina eletromagnética em contato com o crânio. Descargas de corrente de alta intensidade oriundas dos capacitores atravessam as espirais metálicas produzindo um campo magnético variável com duração de 100 a 200 microsegundos. O campo magnético gerado tipicamente é da ordem de 2 Tesla (40.000 vezes o campo magnético da Terra ou aproximadamente da mesma intensidade que o campo magnético estático utilizado na clínica para imagem por ressonância magnética). A proximidade do cérebro com o campo magnético resulta em fluxo de corrente no tecido neural. O tamanho da corrente induzida no cérebro é de aproximadamente 1/100.000 da corrente induzida. A energia usada pela EMT é por volta de um milhão de vezes menor que a usada para o estimulo provocado pela ECT.

Figura 2.0 Representação gráfica da EMT e respostas macro e microscópicas

Um efeito visível da EMT ocorre quando se coloca a bobina na região craniana sobre o córtex motor. Um pulso simples de EMT de intensidade suficiente é capaz de causar movimentos involuntários. A intensidade do campo magnético necessária para produzir movimentos motores varia consideravelmente entre os indivíduos e é conhecida como Limiar Motor (em inglês, motor threshold, MT).

O campo magnético pode ativar neurônios a uma profundidade de 20 mm a 30 mm e em uma área de 30 mm de comprimento por 20 mm de largura a partir da superfície da bobina, alcançando, desse modo, a superfície branca mais externa na transição com o córtex, e ativando, portanto, tanto a substância branca quanto a cinzenta dos giros mais superficiais (Bohning, 2000).

Dependendo da freqüência de estimulação, intensidade e duração — denominados parâmetros da EMT, os pulsos repetitivos da EMT (EMTr) podem bloquear/ inibir transitoriamente a função ou região do córtex cerebral ou podem aumentar a excitabilidade de estruturas corticais atingidas. Por exemplo, EMTr rápida (freqüência > 1 Hz) produz facilitação da excitabilidade cortical enquanto que a EMTr lenta (freqüência = 1 Hz) produz inibição da excitabilidade cortical.

As aplicações clínicas da modulação da excitabilidade cortical induzida pela estimulação magnética tem aberto fronteiras no campo da neuropsiquiatria que justificam o interesse científico nesta área.

O número de artigos e pesquisas em EMT vem crescendo a cada ano. Desde o estudo publicado por Baker et al em 1985, o número de artigos publicados em EMT atingiu a marca de 160 em 1996, mais que o dobro desse número em 2000 (Pascual-Leone & Meador; busca no medline) e atualmente mais de 3000 artigos científicos entre ensaios clínicos, diagnósticos e terapêuticos, foram publicados (http://en.wikipedia.org/wiki/Image:TMSpublications.png.)

A EMT tem sido continuamente aperfeiçoada e atualmente é considerada confiável e de baixo risco para pesquisa em seres humanos (Rossini et al, 1994). A EMT tem sido usada como uma ferramenta confiável para a modulação não invasiva de regiões corticais. Em conseqüência, a EMT tem sido sugerida para o tratamento de diversas doenças neurológicas e psiquiátricas, reabilitação pós AVC e ainda para a aceleração do aprendizado (Pascual-Leone, 1999).

A técnica tem sido estudada com propósito terapêutico para diversas condições clínicas e dentre as que se mostraram ser responsivas destacamos:

• AVC

• Zumbido

• Doença de Parkinson

• Distonia

• Esclerose lateral amiotrófica

• Epilepsia

• Enxaqueca

• Disfasia

• Dor crônica

• Transtorno obsessivo compulsivo

• Transtorno de estresse pós-traumático

• Depressão

O presente artigo focará particularmente o uso da técnica na depressão.

EMT NO TRATAMENTO DA DEPRESSÃO

Desde o primeiro estudo sobre EMT repetitiva (EMTr) e depressão publicado por Hoflich et al em 1993, vários pesquisadores têm concluído que EMT pode se tornar uma boa ferramenta no tratamento da depressão.

Pascual-Leone et al (1996) realizaram um dos primeiros estudos randomizados com EMTr para o tratamento da depressão. Os autores estimularam diversas regiões, e obtiveram melhores resultados no córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo (CPFDLE). Conca et al (1996) publicou um estudo aberto com resultados positivos após o uso de EMTr como uma terapia aditiva para a depressão, apesar de terem usado a EMT de pulso único ao invés da EMTr. Posteriormente, Triggs et al (1999) and Avery et al (1999) estimulando apenas o córtex pré-frontal esquerdo obtiveram resultados impressionantes, atingindo uma redução maior que 50% na escala de Hamilton em metade dos pacientes (Triggs et al, 1999) e com efeito duradouro - mais de 1 ano em 1 paciente (Avery et al, 1999).

Em um estudo com EMTr real e placebo sobre o córtex pré-frontal esquerdo no tratamento de 6 pacientes com depressão refrataria Avery et al. (1999) concluíram que a melhora no grupo recebendo EMTr (queda de 10,5 na escala de Hamilton) era significativa. Outro achado foi a melhora na performance dos sujeitos nos testes neuropsicologicos após 10 dias de tratamento. No estudo, houve um paciente com resposta com duração maior que um ano após o uso de EMTr

Menkes et al (1999) obteve bons resultados no tratamento da pacientes com depressão estimulando o córtex pré-frontal direito com EMTr de baixa freqüência (talvez devido a algum mecanismo inibitório). Oito pacientes com depressão unipolar e seis sujeitos saudáveis se submeteram a estimulação. Os pacientes deprimidos mostraram uma melhora estaticamente significante nas duas escalas aplicadas: Inventario de Beck e HAM-D.

Klein et al (1999,a), realizaram um protocolo semelhante porém com uma amostra maior (70 pacientes) dividida em dois grupos: o grupo tratamento que recebeu EMTr sobre o lobo frontal direito (10 sessões a 1 Hz, 120 estímulos cada sessão) e o grupo com EMTr placebo. Os pacientes que receberam EMTr tiveram grande melhora na pontuação das escalas de depressão em relação com o grupo placebo. Dezessete pacientes em 32 do grupo da EMTr real e apenas oito pacientes em 32 do grupo placebo tiveram melhora maior que 50% na escala de Hamilton-D.

Uma das vantagens da inibição do lobo frontal direito com EMTr de freqüência baixa ao invés da estimulação do lobo pré-frontal esquerdo com alta freqüência é a segurança. É reduzida a probabilidade da EMTr de freqüência baixa causar convulsões, apesar da EMTr de freqüência alta ser ainda aceitavelmente segura (Ebmeir et al, 1998).

Stikhina et al.(1999) publicaram estudo aplicando a estimulação magnética em combinação com psicoterapia em pacientes com depressão neurótica, incluindo 15 pacientes no grupo experimental e 14 no grupo controle. Durante 10 dias a EMTr foi aplicada com freqüência de 40 Hz, durante 2 séries de 10 minutos cada com intervalo de 5 minutos entre as mesmas, com uma bobina aplicada sobre a área prefrontal esquerda. O grupo controle recebeu o mesmo tempo de estimulação simulada. A melhora do quadro ocorreu em 13 pacientes do grupo experimental e em 3 do grupo controle. O tratamento com a EMTr produziu uma atenuação significativa na Escala de Hamilton (de 22,9 para 8,6) e no Inventário para Ansiedade (de 39,4 para 26,6), que foi significativamente maior em comparação ao grupo controle. Não se observou nenhuma alteração nos níveis pressóricos sangüíneos, freqüência cardíaca nem quaisquer alterações patológicas nos registros eletroencefalográficos.

Em ensaio clinico randomizado, pacientes com depressão maior recebendo EMTr em concomitância ao uso de antidepressivos (n=12), foram comparados a um grupo tratado apenas com antidepressivos (n=12). (Conca et al., 2000). Evidenciou que logo após a 3a sessão de EMT ocorreu remissão estatisticamente significante dos sintomas depressivos (p=0,003) em relação ao grupo controle. Esta diferença tornou-se ainda mais evidente no último dia do estudo (p=0,001, Wilcoxon).

A EMTr é um método praticamente inócuo que pode ser utilizado com segurança em situações clínicas específicas nas quais o uso de antidepressivo pode acarretar conseqüências indesejáveis e arriscadas ou mesmo ser contra-indicado, como, por exemplo, durante a gravidez ou no pós-parto. Considerando esta questão um recente estudo publicado por Nahas et al. (1999) descreveu o primeiro relato da aplicação da EMTr em paciente gestante demonstrando sua eficácia, tolerabilidade e segurança, merecendo posteriores replicações para consolidar o uso da técnica nesse tipo de paciente.

EMT NO TRANSTORNO BIPOLAR

Apesar dos ensaios clínicos envolvendo pacientes uni e bipolares com depressão maior não terem evidenciado indução de mania (Conca 2002; Dolberg 2002; Epstein/Figiel 1998; Figiel/Epstein 1998; George 1995, 1997; Grunhaus 2003; Janicak 2002; Kimbrell /Post 1999; Klein 1999; Loo 1999, 2003; Manes 2001; Menkes 1999; Pridmore 1999, 2000), há relatos de casos que evidenciaram tal ocorrência com a EMTr rápida sobre o CDFDLE (Dolberg et al. 2001, Garcia-Toro et al. 1999, Sakkas et al. 2003) e um relato após o uso da EMTr lenta sobre o CPFDLD (Ella et al 2002)

Ziad Nahas et al. (2003) conduziram estudo com a EMTr prefrontal esquerda para determinar a segurança, viabilidade, e eficácia potenciais do uso da EMT para tratar os sintomas depressivos de transtorno afetivo bipolar (TABP). Eles recrutaram 23 pacientes bipolares deprimidos (12 TABPI, 9 TABPII, 2 TABPI estado misto). Foram randomizados para receber EMTr prefrontal diária (5 Hz, 110% limiar motor, por 20 min) ou placebo diariamente durante 2 semanas. A Hamilton (HAM-D 17 itens) e Escala Young para mania (YMRS) foram obtidas semanalmente. O tratamento foi bem tolerado sem eventos adversos significantes e sem indução de mania. Eles concluíram que a EMTr prefrontal esquerda aparenta ser segura em pacientes bipolares deprimidos, e o risco de induzir mania em TABP em uso de medicamentos é pequeno.

Considerando-se que os pacientes com mania têm um fluxo sangüíneo aumentado no hemisfério esquerdo (Nobre et al, 1994) e que pacientes deprimidos têm um fluxo deprimido no hemisfério esquerdo (George et al, 1994), poderíamos esperar que a estimulação do lobo pré-frontal esquerdo poderia desencadear mania e a inibição deste lobo poderia ser benéfico para pacientes com mania.

No primeiro estudo sobre mania aguda, Belmarker e Grisaru (1998) e Grisaru et al. (1998) randomizaram 17 pacientes com EMTr rápida sobre a região prefrontal direita ou esquerda, em adição com os cuidados farmacológicos padrão. Durante o período de 2 semanas do estudo, o grupo com prefrontal direita apresentou um maior declínio dos sintomas maníacos, sugerindo que a lateralidade da EMTr rápida necessária para efeitos antimaníacos é o oposto da necessária para os efeitos antidepressivos.

Erfurth et al (2000), reportou um caso de um paciente com mania refratária a tratamento que teve uma melhora sintomática durante a monoterapia com EMTr sobre o córtex pré-frontal direito. 20 sessões de EMTr foram aplicadas com uma freqüência de 20Hz num total de 800 pulsos por dia. O paciente recebeu o tratamento por 16 dias e sua pontuação na escala de Bech Rafelson para mania teve uma queda de 28 no dia 0 para 8. O tratamento foi bem tolerado.

Bersudsky e colaboradores apresentaram estudo duplo cego controlado da EMT direita prefrontal versus placebo na mania, no Third International Conference on Bipolar Disorder . Dezesseis pacientes (12 com mania não psicótica e 4 com mania psicótica) receberam 10 sessões consecutivas diárias de 20 hertz; foram dados os estímulos sobre o córtex prefrontal direito ou esquerdo, randomizados. Os resultados mostraram que a estimulação do córtex prefrontal direito com EMT na mania tem efeito altamente significativo (p < 0001), sugerindo seus efeitos terapêuticos. A BPRS mostrou a melhoria marcada no grupo que recebeu EMT ativa.

ECT X EMT

A estimulação magnética baixa freqüência é capaz de inibir a atividade convulsiva em animais de uma maneira semelhante ao efeito anticonvulsivante ocorrido após a convulsão induzida.

Em estudo com modelos animais de depressão responsiva à Eletroconvulsoterapia, demonstrou-se que 7 a 10 dias de sessões com EMTr aumentam de forma consistente a estereotipia induzida pela apomorfina à semelhança da ECT, enquanto que uma única sessão de EMTr não o faz. Duas sessões de tratamento com a EMTr reduzem marcadamente a imobilidade do teste de natação forçada de Porsolt, assim como a ECT. Uma única sessão de EMTr reduz marcadamente a porcentagem de convulsões em ratos em resposta a estímulos elétricos cerebrais, assim como o próprio tratamento com a ECT o faz, mas não como um estímulo elétrico sub-convulsivo no cérebro é capaz de fazer. Esses mesmos autores demonstraram que a EMTr reduz significativamente a densidade dos sítios de ligação do (3H)CGP-12177 (marcador radioativo com afinidade beta-adrenérgica) em membranas corticais (p<0,05) mas não em hipocampais. Mudanças regiões específicas nos níveis cerebrais basais e taxas de turnover das monoaminas foram detectadas 10 segundos após administração de uma sessão única de EMTr. No striatum e hipocampo, os níveis de dopamina foram aumentados em 25 +/- 1,5% e 18 +/- 0,8%, respectivamente, mas nos ratos tratados com EMT houve redução no córtex frontal e decréscimo no striatum e hipocampo. A EMT causou um aumento nos níveis de serotonina e 5-HIAA no hipocampo mas não em outras regiões examinadas nesse estudo (Belmarker e Grisaru 1998).

Comparando as duas modalidades de estimulação, Grunhaus et al. (1998) em estudo aberto, com grupo paralelo, avaliaram 40 pacientes em tratamento com a EMTr rápida ou ECT. Comparado ambas a ECT foi um tratamento mais potente para pacientes deprimidos com psicose, porém, sobre os pacientes não psicóticos, a EMT mostrou ter eficácia equivalente.

Pridmore et al. (1999) estudaram 22 pacientes em 2 semanas de tratamento com ECT unilateral esquerdo ou 1 eletroconvulsoterapia por semana seguida de 4 dias de EMTr. Ao final de 2 semanas, os dois grupos tiveram resposta equivalente, com média de decréscimo de 75 % no HDRS. Infelizmente o estudo não teve um grupo controle com EMTr placebo para formalmente testar o papel da EMTr.

Em estudo duplo cego randomizado (Janicak et al., 2002), vinte e cinco pacientes com depressão maior (unipolar ou bipolar) apropriados clinicamente para ECT, foram distribuídos aleatoriamente para tratamento com a EMTr (10-20 sessões, 10 Hz, sobre o córtex prefrontal dorsolateral esquerdo) ou um curso de bitemporal ECT (4-12 tratamentos). Os resultados alcançados de porcentagem de melhora na HAM-D não diferiram significativamente entre os dois tratamentos (i.e., 55% para a EMTr vs. 64% para a ECT (p = ns)). Com resposta definida como uma redução de 50% da linha de base e uma contagem final < ou = 8 na HAM-D, também não houve nenhuma diferença significante entre os dois grupos. Não se observou nenhuma diferença entre grupos nas medidas secundárias. Concluiu-se que 2 a 4 semanas de tratamento randomizado com a EMTr ou a ECT produziram efeitos terapêuticos comparáveis em pacientes severamente deprimidos.

Grunhaus et al., 2003, publicou uma comparação randomizada controlada de ECT e EMTr em pacientes com depressão não psicótica.Foram incluídos quarenta pacientes que haviam recebido indicação para ECT. A ECT foi executada de acordo com protocolos estabelecidos. A EMT repetitiva foi executada sobre o córtex de prefrontal dorsolateral esquerdo. Foram tratados os pacientes com 20 sessões (cinco vezes por semana por 4 semanas) com 10-Hz (1200 pulsos por tratamento-dia) a 90% do limiar motor. A taxa de resposta global foi 58% (23 entre 40 pacientes responderam ao tratamento). No grupo de ECT, responderam 12 e oito não; no grupo de EMTr, responderam 11 e nove não (chi2 = .10, ns). Assim, pacientes responderam tão bem para a ECT como para EMTr.

Um estudo comparativo de follow-up de pacientes com depressão grave após 3 e 6 meses de tratamento com a eletroconvulsoterapia (ECT) (n = 20) ou estimulação magnética transcraniana (EMTr) (n = 21) foi publicado por Dannon et al., 2002. Quarenta pacientes com depressão maior grave, com ou sem características psicóticas, que haviam tido indicação para ECT, foram randomizados para receber ECT ou EMTr. Foram seguidos mensalmente e avaliados pelas escalas de Hamilton -17 itens (HRSD) e a Avaliação Funcional Global (GAF). Foram prescritos medicamentos habituais. O resultado do estudo demonstrou que não houve nenhuma diferença no 6º mês na taxa de recaída entre os grupos. No global, 20% dos pacientes recaíram (quatro do ECT e quatro do grupo da EMTr). Pacientes informaram igualmente pontuações baixas e não significativamente diferentes na HRSD (ECT= 8.4 + / - 5.6 e EMT = 7.9 + / - 7.1) e no GAF (ECT 72.8 + / - 12 e EMT 77.8 + / - 17.1) no 6º mês de seguimento. Concluiu-se que pacientes tratados com EMTr respondem tão bem como os tratados com a ECT ao 3º e 6º mês de seguimento. Estes dados sugerem que os ganhos clínicos obtidos com a EMTr duram pelo menos tanto como os obtidos com a ECT.

SEGURANÇA E TOLERABILIDADE

A segurança da EMT está fundamentada pela larga experiência derivada de 15 anos de estudos com estimulação elétrica cortical em animais ou humanos, assim como nos estudos específicos em matéria de segurança utilizando a EMT em humanos (Chokroverty et al., 1995; Eyre et al., 1990; Gates et al., 1992; Wassermann, 1998).

Gates et al. 1992 não encontraram alterações histopatológicas evidentes à microscopia óptica em tecidos cerebrais de 2 pacientes que receberam mais de 2000 estímulos num estudo de lateralização da fala, 2 a 4 semanas anteriores à lobectomia anterotemporal para epilepsia. Chokroverty et al. 1995 não observaram déficit a curto e longo prazo na função cognitiva, EEG quantitativo e nível plasmático de cortisol e prolactina em 10 voluntários que haviam recebido 35 a 50 EMT a 120-125% LM. Eyre et al. 1990 não encontraram alterações em acompanhamento EEG , fluxo sangüíneo cortical, pressão arterial ou freqüência cardíaca em gatos submetidos à EMT.

A EMT de alta freqüência pode induzir crise convulsiva em indivíduos predispostos. Antes das normas de segurança para a aplicação da EMTr serem estabelecidas, Pascual-Leone et al. (1993) relatou a indução de crises convulsivas em 2 voluntários sadios, sem seqüelas clínicas tardias. De acordo com os estudos realizados na última década esse risco seria menor que 1:1000 (0,1%).

Em 1996 foi realizada uma conferência Internacional em Bethesda (EUA) para considerar os tópicos de segurança para a condução de pesquisas e aplicação clinica da EMTr (Wasserman, 1998). Após a definição e aplicação desses critérios não foram mais observados o aparecimento de crises convulsivas nos pacientes submetidos à EMTr (Grunhaus et al., 2003; Janicak et al., 2002; Nahas et al., 1998; Pridmore et al., 2000)

EFEITOS COLATERAIS

A maioria dos efeitos colaterais da EMTr são considerados triviais, tais como cefaléia em 3 a 10% dos pacientes, decorrente da estimulação dos músculos do couro cabeludo, que é tratada com analgésicos comuns (Stikhina et al.,1999; Teneback et al.,1999; Triggs et al., 1999). Devido ao ruído dos pulsos magnéticos quando em contato com o crânio existe um risco de perda transitória da audição ou zumbidos na ordem de aproximadamente 10%, o qual é totalmente eliminado com o uso de tampão de ouvido (Pascual-Leone et al., 1996).

A EMT pode induzir a atividade epileptiforme em pacientes epiléticos nos quais a medicação foi reduzida antes da aplicação; no entanto, nenhuma seqüela foi observada. Em pacientes no pré-operatório para cirurgia de epilepsia a EMTr não foi capaz de induzir atividade paroxística( Menkes et al., 2000; Zyss et al, 1997).

A experiência acumulada desde 1985 sugere a ausência de efeitos adversos colaterais derivados da aplicação de pulsos simples em sujeitos normais,

CONTRA-INDICAÇÕES

A aplicação da EMTr é contra indicada especificamente nos seguintes casos:

1) Objeto metálico em qualquer região da cabeça, excluindo a boca (Clipes cirúrgicos, implante coclear, etc.)

2) Marcapassos cardíacos

3) Bombas de infusão medicamentosa

Não há outras contra-indicações formais. Um antecedente de epilepsia ou situações clínicas que predisponham à convulsão encontram relativa contra-indicação com a EMTr de alta freqüência, mas não com a de baixa freqüência, que possui em si efeito anticonvulsivante.

CONCLUSÃO

Um número crescente de pesquisas tem evidenciado os efeitos terapêuticos da EMTr. Clinicamente a EMT oferece uma alternativa para a ECT em depressões graves ou refratárias à farmacologia, particularmente porque seu perfil de efeitos colaterais é de baixo significado clínico. A estimulação repetitiva não envolve administração de anestesia ou indução de convulsões e não tem seqüelas cognitivas. Apresenta ainda baixos custos quando comparado a outras técnicas, como, por exemplo, a ECT. Considerando a substancial demora de melhora sintomática com os antidepressivos, outro uso potencial da EMT pode ser o de agente catalisador da resposta farmacológica. Por essas razões, a EMT pode se tornar uma alternativa mais precocemente utilizada para o tratamento de depressão maior.

A EMT pode ainda ser utilizada em situações clínicas específicas nas quais o uso de antidepressivo pode acarretar conseqüências indesejáveis e arriscadas ou mesmo ser contra-indicado, como durante a gravidez ou no pós-parto.

Esta técnica pode representar um salto evolutivo nas ciências neuropsiquiátricas.

A EMT apresenta não apenas um mecanismo singular de intervenção terapêutica, mas também uma ferramenta útil ao desenvolvimento da compreensão sobre a associação entre as doenças mentais e disfunções cerebrais.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

Avery DH, Claypoole K, Robinson L, Neumaier JF, Dunner DL, Scheele L, Wilson L, Roy-Byrne P: Repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of medication-resistant depression: preliminary data. J Nerv Ment Dis; 187(2):114-7, 1999.

Belmaker RH; Grisaru N. Magnetic stimulation of the brain in animal depression models responsive to ECS. J ECT; 14(3):194-205, 1998.

Belmaker, Robert H Antibipolar potential for transcranial magnetic stimulation. Bipolar Disorders 1 (2), 71-72, 1999.

Berman RM, Narasimhan M, Sanacora G, Miano AP, Hoffman RE, Hu XS, Charney DS, Boutros NN: A randomized clinical trial of repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of major depression. Biol Psychiatry; 47(4):332-7, 2000.

Bersudsky, J. Applebaum, Y. Yaroslavsky, N. Grisaru, RH Belmaker Right Prefrontal TMS vs Sham TMS in Mania: A Controlled Follow-up Study THIRD INTERNATIONAL CONFERENCE ON BIPOLAR DISORDER 2000

Cohen, Roni Broder – A Estimulação Magnética Transcraniana em psiquiatria. Simpósios Temáticos Pesquisa em Psiquiatria XVIII Congresso Brasileiro de Psiquiatria 25 a 28 de outubro de 2000

Cohen, Roni Broder. Aplicabilidade terapêutica da Estimulação Magnética Transcraniana (TMS) na depressão maior: resultados preliminares XIX Congresso Brasileiro de Psiquiatria, 2001

Cohen, Roni Broder; Carvalho,M; Gonçalves,L; Maeda, F Estimulação Estimulação Magnética Transcraniana Repetitiva (r TMS) na depressão bipolar refrataria CBP 2004

Conca A, Di Pauli J, Beraus W, Hausmann A, Peschina W, Schneider H, Koenig P, Hinterhuber H: Combining high and low frequencies in rTMS antidepressive treatment: preliminary results. Human Psychopharmacology; 17:353-6, 2002.

Conca A, Koppi S, Konig P, Swoboda E, Krecke N: Transcranial magnetic stimulation: a novel antidepressive strategy? europsychobiology;34(4):204-7, 1996.

Conca A, Swoboda E, Koenig P, Koppi S, Beraus W, Huernz A, Fritzsche H, WeiB P: Clinical impacts of single transcranial magnetic stimulation (sTMS) as an add-on therapy in severely depressed patients under SSRI treatment. Human Psychopharmacology; 15:429-38, 2000.

Dolberg O, Schreiber S, Grunhaus L: Transcranial magnetic stimulation-induced switch into mania: a report of two cases. Biological Psychiatry;49 (March 1):468–470, 2001. From Tel Aviv University , I sra el . See related story in Psychiatry Drug Alerts;15 (March):19–20, 2001.

Dolberg OT, Dannon PN, Schreiber S, Grunhaus L: Transcranial magnetic stimulation in patients with bipolar depression: a double blind, controlled study. Bipolar Disorders; 4(Suppl 1):94-95, 2002.

Ella et al. Switch to mania after slow rTMS of the right prefrontal cortex. J Clin Psychiatry;63(3):249, . 2002.

Epstein CM, Figiel GS, McDonald WM, Amazon-Leece J, Figiel L: Rapid rate transcranial magnetic stimulation in young and middle-aged refractory depressed patients. Psychiatric Annals; 28(1):36-39, 1998.

Feinsod M, Kreinin B, Chistyakov A, Klein E: Preliminary evidence for a beneficial effect of low-frequency, repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with major depression and schizophrenia. Depress Anxiety; 7(2):65-8, 1998.

Figiel GS, Epstein C, McDonald WM, Amazon-Leece J, Figiel L, Saldivia A, Glover S: The use of rapid-rate transcranial magnetic stimulation (rTMS) in refractory depressed patients. J Neuropsychiatry Clin Neurosci; 10(1):20-5, 1998.

Geller V, Grisaru N, Abarbanel JM, Lemberg T, Belmaker RH: Slow magnetic stimulation of prefrontal cortex in depression and schizophrenia. Prog Neuro-psychopharmacol & Biol Psychiat; 21:105-110, 1997.

George MS, Nahas Z, Kozel FA, Li X, Denslow S, Yamanaka K, Mishory A, Foust MJ, Bohning DE. Mechanisms and state of the art of transcranial magnetic stimulation. J ECT. Dec;18(4):170-81, 2002.

George MS, Nahas Z, Molloy M, Speer AM, Oliver NC, Li X, Arana GW, Risch SC, Ballenger JC: A controlled trial of daily left prefrontal cortex TMS for treating depression. Biol Psychiatry; 48(10):962-70, 2000.

George MS, Nahas Z, Speer A, Avery D, Molloy M, Risch SC , et al: How does TMS improve depression? Current hints about the role of intensity, frequency, location and dose. Biol Psychiatry (1998)43(suppl):76.

George MS, Speer A, Molloy M, Nahas Z, Teneback CC, Risch SC , et al: Low frequency daily left prefrontal rTMS improves mood in bipolar depression: A placebo-controlled case report. Hum Psychopharmacol, 13:271–275, 1998.

George MS, Wassermann EM, Kimbrell TA, et al: Mood improvement following daily left prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with depression—a placebo-controlled crossover trial. Am J Psychiatry. 154:1752–1756, 1997.

George MS, Wassermann EM, Williams WA, Callahan A, Ketter TA, Basser P, Hallett M, Post RM: Daily repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) improves mood in depression. Neuroreport; 6(14):1853-6, Oct 2, 1995.

Grisaru N, Chudakov B, Yaroslavsky Y, Belmaker RH. Transcranial magnetic stimulation in mania: a controlled study. Am J Psychiatry. 155(11):1608-10, 1998.

Grisaru N, Yarovslavsky U, Abarbanel J, Lamberg T, Belmaker RH: Transcranial magnetic stimulation in depression and schizophrenia. European Neuropsychopharmacology;4:287-288 (abstract), 1994.

Grunhaus L, et al: Repetitive transcranial magnetic stimulation is as effective as electroconvulsive therapy in the treatment of nondelusional major depression: an open study. Biological Psychiatry;47:314–324, 2000.

Grunhaus L, Schreiber S, Dolberg OT, Polak D, Dannon PN: A randomized controlled comparison of electroconvulsive therapy and repetitive transcranial magnetic stimulation in severe and resistant nonpsychotic major depression. Biol Psychiatry; 53:324-331, 2003.

Hasey G. Transcranial magnetic stimulation in the treatment of mood disorder: a review and comparison with electroconvulsive therapy. Can J Psychiatry. Oct;46(8):720-7, 2001.

Hoflich G, Kasper S, Hufnagel A, et al: Application of transcranial magnetic stimulation in treatment of drug-resistant major depression -- a report of two cases. Human Psychopharmacology; 8:361-365, 1993.

Janicak PG, Dowd SM, Martis B, Alam D, Beedle D, Krasuski J, Strong MJ, Sharma R, Rose n C, Viana M: Repetitive transcranial magnetic stimulation versus electroconvulsive therapy for major depression: preliminary results of a randomized trial. Biol Psychiatry; 51:659-67, 2002.

Janicak PG, Martis B, Krasuski JK, Beedle DB, Sharma RP: RTMS vs. ECT for major depressive episode. NewResearch Abstracts of the American Psychiatric Association Annual Meeting Chicago ;NR # 546, 205, 2000.

Kaptsan A, Yaroslavsky Y, Applebaum J, Belmaker RH, Grisaru N. Right prefrontal TMS versus sham treatment of mania: a controlled study. Bipolar Disord;5(1):36-9, 2003.

Kimbrell TA, Little JT, Dunn RT, Frye MA, Greenberg BD, Wassermann EM, Repella JD, Danielson AL, Willis MW, Benson BE, Speer AM, Osuch E, George MS, Post RM: Frequency dependence of antidepressant response to left prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) as a function of baseline cerebral glucose metabolism. Biol Psychiatry; 46:1603-1613, 1999.

Kirkcaldie MT, Pridmore SA, Pascual-Leone A. Transcranial magnetic stimulation as therapy for depression and other disorders. Aust N Z J Psychiatry;31(2):264-72. Related Articles, 1997.

Klein E, Kreinin I, Chistyakov A, Koren D, Mecz L, Marmur S, Ben-Shachar D, Feinsod M: Therapeutic efficacy of right prefrontal slow repetitive transcranial magnetic stimulation in major depression: a double-blind controlled study. Arch Gen Psychiatry; 56(4):315-20, 1999.

Kolbinger HM, Hoflich G, Hufnagel A, et al: Transcranial magnetic stimulation (TMS) in the treatment of major depression - a pilot study. Human Psychopharmacology;10:305-310, 1995.

Lisanby SH, Pascual-Leone A, Sampson SM, Boylan LS, Burt T, Sackeim HA: Augmentation of sertaline antidepressant treatment with transcranial magnetic stimulation. Biol Psychiatry; 49, 81S, 2001.

Loo C, et al: Effects of a 2- to 4-week course of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) on neuropsychologic functioning, electroencephalogram, and auditory threshold in depressed patients. Biological Psychiatry;49 (April 1):615–623, 2001.

Loo CK, Mitchell PB, Croker VM, Malhi GS, Wen W, Gandevia SC , Sachdev PS: Double-blind controlled investigation of bilateral prefrontal transcranial magnetic stimulation for the treatment of resistant major depression. Psychol Med; 33(1):33-40, 2003.

Maeda F; Keenan JP; Pascual-Leone A Interhemispheric asymmetry of motor cortical excitability in major depression as measured by transcranial magnetic stimulation. Br J Psychiatry;177:169-73, 2000.

Manes F, Jorge R, Morcuende M, Yamada T, Paradiso S, Robinson RG: A controlled study of repetitive transcranial magnetic stimulation as a treatment of depression in the elderly. Int Psychogeriatr 13(2):225-31, 2001.

Mark Hallett. Transcranial magnetic stimulation and the human brain. Nature, Volume 406 Number 6792 Page 147 - 150, 2000.

Menkes DL, Bodnar P, Ballesteros RA, Swenson MR: Right frontal lobe slow frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (SF r-TMS) is an effective treatment for depression: a case-control pilot study of safety and efficacy. J Neurol Neurosurg Psychiatry; 67:113-115, 1999.

Menkes DL; Gruenthal M. Slow-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation in a patient with focal cortical dysplasia. Epilepsia;41(2):240-2, 2000.

Nahas Z, Kozel A, Li X, Anderson B, George MS: Left prefrontal transcranial magnetic stimulation (TMS) treatment of depression in bipolar affective disorder: a pilot study of acute safety and efficacy. Bipol Disord; 5(1):40-7.February 2003.

Nahas Z, Teneback CC, Kozel A, Speer AM, DeBrux C, Molloy M, Stallings L, Spicer KM, Arana G, Bohning DE, Risch SC, George MS. Brain effects of TMS delivered over prefrontal cortex in depressed adults: role of stimulation frequency and coil-cortex distance. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. Fall;13(4):459-70, 2001.

Nahas Z; Bohning DE ; Molloy MA; Oustz JA; Risch SC ; George MS. Safety and feasibility of repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of anxious depression in pregnancy: a case report. J Clin Psychiatry; 60(1):50-2, Jan 1999.

Ornah T, Schreiber, Grunhaus L: Transcranial magnetic stimulation-induced switch into mania: A report of two cases. Biol Psychiatry; 49:468–470, 2001.

Padberg F, et al: Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in pharmacotherapy-refractory major depression: comparative study of fast, slow and sham rTMS. Psychiatry Research;88:163–171, 1999.

Pascual-Leone A, Alonso M, et al. Lasting beneficial effect of rapid-rate transcranial magnetic stimulation on slowness in Parkinson's disease. Neurology;45:550P,A315, 1995.

Pascual-Leone A, Catalá MD, Pascual-Leone AP: Lateralized effect of rapid-rate transcranial magnetic stimulation of the prefrontal cortex on mood. Neurology; 46:499-602, 1996.

Pascual-Leone A, Cohen LG, Hallett M. Demonstration of cortical plasticity in humans with non-invasive transcranial stimulation. TINS;15:13-14, 1992.

Pascual-Leone A, Grafman J, Cohen LG, Roth BJ, Hallett M: Transcranial magnetic stimulation: a new tool for the study of higher cognitive functions in humans, in Handbook of Neurophychology, vol 2. Edited by Grafman J, Boller F., Amsterdam , Elsevier, pp 267-290, 1997.

Pascual-Leone A, Houser C, Reese K, Shotland L, Grafman J, Sato S, Valls-Solé J, Brasil-Neto J, Wassermann EM, Cohen L, Hallett M. Safety of rapid-rate transcranial magnetic stimulation in normal volunteers. Electroencephalogr Clin Neurophysiol;89:120-130, 1993.

Pascual-Leone A, Rubio B, Pallard OF, Catalá MD: Beneficial effects of rapid-rate transcranial magnetic stimulation of the left dorsolateral prefrontal cortex in drug-resistant depression. Lancet; 348:233-8, 1996.

Pascual-Leone A, Tarazona F, Keenan J, Tormos JM, Hamilton R, Catala MD. Transcranial magnetic stimulation and neuroplasticity Neuropsychologia. Feb;37(2):207-17, 1999.

Pascual-Leone A, Valls-Solé J Akinesia in Parkinson's disease Part 1: Shortening of simple reaction time with focal, single-pulse transcranial magnetic stimulation. Neurology;44:884-891, 1994.

Pascual-Leone A, Valls-Solé J, et al. Akinesia in Parkinson's disease. II Effects of subthreshold repetitive transcranial motor cortex stimulation. Neurology;44:892-898, 1994.

Pascual-Leone A, Valls-Solé J, et al. Resetting of essential tremor and postural tremor in Parkinson's Disease with transcranial magnetic stimulation. Muscle & Nerve;17:800-807, 1994.

Pascual-Leone A, Valls-Solé J, et al. Responses to rapid-rate transcranial magnetic stimulation of the human motor cortex. Brain;117:847-858, 1991.

Pascual-Leone A, Wassermann EM. Repetitive transcranial magnetic stimulation: applications and safety considerations. In: Nilson J. Panizza M. Graandori F. eds. Advances in magnetic stimulation: mathematical modeling and clinical applications. Advances in occupational medicine and rehabilitation. Pavia. Italy: Fondazione Salvatore Maugeri Edizioni, 1996.

Pridmore S, Belmaker R. Transcranial magnetic stimulation in the treatment of psychiatric disorders. Psychiatry and Clinical Neurosciences, 53, 541-548, 1999.

Pridmore S, Bruno R, Turnier-Shea Y, Reid P, Rybak M. Comparison of unlimited numbers of rapid transcranial magnetic stimulation (rTMS) and ECT treatment sessions in major depressive episode Int J Neuropsychopharmacol; 3(2):129-134, Jun 2000.

Pridmore S, Fernandes JA, Nahas Z, Liberatos C, George MS: Motor threshold in transcranial magnetic stimulation — a comparison of a neurophysiological method and a visualization of movement method. J ECT; 14:25–27, 1998.

Pridmore S, Rybak M, Turnier-Shea Y, Reid P, Bruno R, Couper D: A naturalistic study of response in melancholia to transcranial magnetic stimulation (TMS). German Journal of Psychiatry; 2:13-21, 1999.

Pridmore S. Rapid transcranial magnetic stimulation (rTMS) and normalisation of the dexamethasone suppression test (DST). Psychiatry and Clinical Neuroscience; 53, 33-37, 1999.

Pridmore S: Rapid transcranial magnetic stimulation and normalization of the dexamethasone suppression test. Psychiatry Clin Neurosci; 53(1):33-7, 1999.

Pridmore S: Substitution of rapid transcranial magnetic stimulation treatments for electroconvulsive therapy treatments in a course of electroconvulsive therapy. Depress Anxiety; 12:118–123, 2000.

Sackeim HA: Repetitive TMS: What are the next steps? Biol Psychiatry; 48:959–961, 2000.

Sakkas et al. Induction of mania by rTMS: report of two cases. Eur Psychiatry;18(4):196-8, Jun 2003.

Stikhina NI, Lyskov EB, Lomarev MP, Aleksanian ZA, Mikhailov VO, Medvedev SV: Transcranial magnetic stimulation in neurotic depression. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova; 99(10):26-9. Russian, 1999.

Szuba MP, O'Reardon JP, Evans DL: Physiological effects of electroconvulsive therapy and transcranial magnetic stimulation in major depression. Depress Anxiety; 12:170–177, 2000.

Teneback CC, Nahas Z, Speer AM, Molloy M, Stallings LE, Spicer KM, Risch SC , George MS: Changes in prefrontal cortex and paralimbic activity in depression following two weeks of daily left prefrontal TMS. J Neuropsychiatry Clin Neurosci; 11(4):426-35, 1999.

Terman JS, Terman M, Lo ES, Cooper TB: Circadian time of morning light administration and therapeutic response in winter depression. Arch Gen Psychiatry, 48:60–75, 2001.

Triggs W, McCoy K, Greer R, Rossi F, Bowers D, Kortenkamp S, Nadeau S, Heilan K, Goodman W. Effects of left frontal transcranial magnetic stimulation on depressed mood, cognition, and corticomotor threshold. Biological Psychiatry, 45, 1440-1446, 1999.

Wassermann EM: Risk and safety of repetitive transcranial magnetic stimulation: Report and suggested guidelines from the International Workshop on the Safety of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation, 1996. Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 108:1–16, 1998.

Yaroslavsky Y, Grisaru N, Chudakov B, Belmaker RH Is TMS therapeutic in mania as well as in depression? Electroencephalogr Clin Neurophysiol Suppl;51:299-303, 1999.

Ziad Nahas, Monica A Molloy, Patrick L Hughes, Nicholas C Oliver, George W Arana, S Craig Risch and Mark S George Repetitive transcranial magnetic stimulation: perspectives for application in the treatment of bipolar and unipolar disorders. Bipolar Disorders Volume 1 Issue 2 Page 73 - December 1999

Zyss T; Gorka Z; Kowalska M; Vetulani J Preliminary comparison of behavioral and biochemical effects of chronic transcranial magnetic stimulation and electroconvulsive shock in the rat. Biol Psychiatry, Nov 15;42(10):920-4, 1997.