Centro Brasileiro de Estimulacao Magnetica Transcraniana - CBrEMT 
1.0. INTRODUÇÃO
A Estimulação Magnética Transcraniana ( Transcranial Magnetic Stimulation — TMS ) é uma técnica de abordagem e tratamento de desordens neuropsiquiátricas que permite a exploração, ativação ou inibição das funções cerebrais, de maneira segura, específica, não invasiva e indolor. Introduzida por Barker, em 1985, o método consiste em atingir o cérebro de forma dirigida, através de pulsos magnéticos sobre o crânio, os quais, atravessando os tecidos, geram uma fraca corrente elétrica capaz de provocar alterações na atividade das células nervosas. Quando uma determinada região do córtex cerebral é estimulada, a área motora, por exemplo, os músculos do corpo referentes àquela região apresentam sinais elétricos ou movimentos perceptíveis, podendo-se assim “mapear” o cérebro através das respostas fisiológicas resultantes da estimulação magnética.
Figura 1.0 Representação gráfica da TMS e respostas macro e microscópicas
Inicialmente usada com fins diagnósticos, para medir o tempo de condução central-motora em várias doenças neurológicas (Cracco, 1987; Starr et al.,1988) e no estudo das funções cognitivas superiores (Hallet & Cohen, 1989), a rTMS despertou crescente interesse no meio científico após as primeiras observações dos seus efeitos terapêuticos, tais como o alívio da acinesia em pacientes com Parkinson (Britton et al., 1993; Pascual-Leone, 1991, 1994) e melhora do humor em pacientes com depressão (Grisaru et al., 1994; Hoflich et al, 1993; Kolbinger et al, 1995).
Distintos grupos de investigação neste campo têm acumulado evidências positivas e significativas com relação ao efeito antidepressivo da Estimulação Magnética Transcraniana repetitiva ( repetitive Transcranial Magnetic Stimulation — rTMS ), particularmente com uso de alta freqüência (10 a 20 Hz) sobre o córtex prefrontal esquerdo—CPFE (Avery et al.,1999; Berman et al, 2000; Epstein et al.,1998; Figiel et al.,1998, George et al., 1996, 1997, 2000; Grunhaus et al., 2000; Pascual-Leone et al., 1996; Pridmore, 1999; Triggs et al.,1999).
Comprovou-se que os benefícios da estimulação magnética sobre casos de depressão resistente a tratamento farmacológico eram comparáveis à eletroconvulsoterapia (ECT), destacando-se que com a TMS o paciente permanece acordado durante a aplicação, não apresentando distúrbios de memória ou consciência, que são efeitos adversos observados com a ECT (Janicak et al., 2002; Grunhaus et al., 2003; Pridmore et al., 2000).
Foi descrito ainda, nos primeiros estudos sobre mania aguda, que a estimulação da região prefrontal direita com alta freqüência resultava em declínio dos sintomas maníacos (Belmaker et al., 1998; Grisaru et al., 1998, Kaptsan et al., 2003; Yaroslavsky et al., 1999), levando à conclusão de que a lateralidade da rTMS rápida necessária para efeitos antimaníacos é oposta à necessária para os efeitos antidepressivos.
Dependendo da freqüência, a estimulação repetitiva pode produzir ativação ou inibição da excitabilidade cortical. Por exemplo, séries de rTMS de baixa freqüência (0.9 ou 1 Hz) reduzem a excitabilidade do córtex motor (Chen et al., 1997; Maeda et al., 2000; Pascual-Leone et al., 1998), diminuição esta que pode ser detectada em estudos da taxa metabólica cerebral (Wassermann et al., 1998) e fluxo sangüíneo cerebral (Fox et al., 1997). Por outro lado, altas freqüências (5 a 25 Hz) aumentam a excitabilidade cortical, o que foi demonstrado em vários estudos através do aumento da amplitude dos potenciais motores evocados (Berardelli et al., 1999) ou da atividade metabólica cerebral (Pascual-Leone et al., 1997).
Figura 2.0 Freqüência, localização e efeito terapêutico sobre o Córtex Prefrontal.
Os dados iniciais indicam que a rTMS prefrontal confere efeitos antidepressivos ou antimaníacos, mostrando, assim, que a modulação focal da excitabilidade cortical tem propriedades terapêuticas. A TMS confere provas e informações sobre a anatomia e fisiologia dos sistemas nervosos envolvidos na aquisição dos efeitos terapêuticos (George et al., 1999).
4.0 APLICAÇÕES CLÍNICAS DA ESTIMULAÇÃO MAGNÉTICA NO TRANSTORNO BIPOLAR
No primeiro estudo sobre mania aguda, Belmarker e Grisaru (1998) e Grisaru et al. (1998) randomizaram 17 pacientes com rTMS rápida sobre a região prefrontal direita ou esquerda, em adição com os cuidados farmacológicos padrão. Durante o período de 2 semanas do estudo, o grupo com prefrontal direita apresentou um maior declínio dos sintomas maníacos, sugerindo que a lateralidade da rTMS rápida necessária para efeitos antimaníacos é o oposto da necessária para os efeitos antidepressivos.
Apesar dos ensaios clínicos envolvendo pacientes uni e bipolares com depressão maior não terem evidenciado indução de mania (Conca 2002; Dolberg 2002; Epstein/Figiel 1998; Figiel/Epstein 1998; George 1995, 1997; Grunhaus 2003; Janicak 2002; Kimbrell /Post 1999; Klein 1999; Loo 1999, 2003; Manes 2001; Menkes 1999; Pridmore 1999, 2000), ver Tabela 1.0, há relatos de casos que evidenciaram tal ocorrência com a rTMS rápida sobre o CDFDLE (Dolberg et al 2001, Sakkas et al 2003) e um relato após o uso da rTMS lenta sobre o CPFDLD (Ella et al 2002)
Pesquisas conduzidas em nosso meio desde 2000, sob aprovação do comitê de ética da UNIFESP, tem aplicado a rTMS de baixa freqüência para depressão resistente uni e bipolar (Broder Cohen, R. 2000) . Os pacientes recebem rTMS (1 Hz) sobre o CPFDLD (1600 pulsos dia, 100% LM, 10 a 30 dias), avaliados diariamente pela VAS pré e pós-sessão e no início e final de cada semana pela HAM-D 17 itens, Beck e HAD. Verificou-se que os pacientes bipolares (n=22) obtiveram reposta equivalente aos unipolares (n=155) . O tratamento com a rTMS foi associado com uma significante melhora no humor, incluindo uma redução média de 55.0% na HAM-D 17 itens em 10 dias e 67.4% em 30 dias (20.7 ± 0.4 pré rTMS vs. 9,3 ± 1.4 após 10ª sessão vs. 6.8 ± 0.1 após última sessão rTMS). Não se observou diferença estatisticamente significativa entre ambos grupos (ver Tabela 2.0).
Tabela 2.0
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HAM-D |
17 itens |
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D% over Tx |
d% over Tx |
d% over Tx |
Grupo |
n |
Dia 1 |
Dia 10 |
Dia 20 |
Dia 30 |
10 DIAS |
20 DIAS |
30 DIAS |
Depressão unipolar |
155 |
20,6 |
9,1 |
8,0 |
6,8 |
-55,8 |
-61,1 |
-67,3 |
Depressão bipolar |
22 |
21,8 |
11,1 |
7,5 |
7,0 |
-49,1 |
-65,4 |
-67,9 |
Observou-se ocorrência de sintomas maníacos em 2 pacientes dessa amostra: no 1º paciente, masculino, 35 anos, bipolar com depressão grave, os sintomas maníacos ocorreram após 1 semana do término das 10 sessões e remitiram espontaneamente. Na 2ª paciente, 45 anos, com o mesmo diagnóstico, os sintomas foram observados entre a 7ª e 8ª sessão do tratamento, interrompendo-se o mesmo. O Limiar Motor no início da 8ª sessão revelou abrupta inversão do padrão de assimetria inter-hemisférica em relação ao apresentado previamente pela paciente o que sugeriu a ocorrência de “virada” e nos conduziu a não proceder com a rTMS. A paciente foi acompanhada durante 1 semana, em dias intercalados, com finalidade de mensuração dos limiares e avaliação clínica. Os sintomas regrediram e não foi necessária abordagem específica (Broder Cohen, R. 2003).
Ziad Nahas et al. (2003) conduziram estudo com a rTMS prefrontal esquerda para determinar a segurança, viabilidade, e eficácia potenciais do uso da TMS para tratar os sintomas depressivos de desordem afetiva bipolar (BPAD). Eles recrutaram 23 pacientes BPAD deprimidos (12 BPI, nove BPII, dois BPI estado misto). Foram randomizados para receber rTMS prefrontal diária (5 Hz, 110% limiar motor, 8 segundos 22 segundos intervalo, por 20 min) ou placebo diariamente durante 2 semanas. Foram obtidas o limiar motor e escala de avaliação subjetiva diárias. A Hamilton (HRSD) e Escala Young para mania (YMRS) foram obtidas semanalmente. O tratamento foi bem tolerado sem eventos adversos significantes e sem indução de mania. Eles concluíram que a rTMS prefrontal E aparenta ser segura em pacientes bipolares deprimidos, e o risco de induzir mania em BPAD em uso de medicamentos é pequeno.
Bersudsky e colaboradores apresentaram estudo duplo cego controlado da TMS direita prefrontal versus placebo na mania, no Third International Conference on Bipolar Disorder . Dezesseis pacientes (12 com mania não psicótica e 4 com mania psicótica) receberam 10 sessões consecutivas diárias, 20 séries por a sessão, 20 hertz por 2 segundos; Cada um dos participantes foi dado os estímulos sobre o córtex prefrontal direito ou esquerdo, randomizados. Para a escala ANOVA em dois sentidos de Mania com covariance para a linha de base mostrou um efeito altamente significativo do tempo (p < 0001) e a interação significativa do tempo e o lado de TMS (p = 012). O teste Borne-post-hoc mostrou um efeito significativo do lado de TMS no dia 7 (p = 03) e 14 (p < 001). Estes resultados sugerem que a estimulação com TMS na mania do córtex prefrontal direito tem efeitos terapêuticos. A BPRS mostrou a melhoria marcada no grupo que recebeu TMS ativa.
4.3 ECT X TMS
A estimulação magnética baixa freqüência é capaz de inibir a atividade convulsiva em animais de uma maneira semelhante ao efeito anticonvulsivante ocorrido após a convulsão induzida pela estimulação elétrica. Em roedores recebendo estimulação sobre a tonsila cerebelar, sete dias de sessões com baixa freqüência (1 Hz por 15 minutos) produz uma clara inibição em convulsões clônicas e melhora no limiar pós-descarga. (Weiss, 1995). A estimulação de baixa freqüência e mais efetiva que a de alta freqüência (10 ou 20 Hz) em atenuar convulsões. Embora a eletroconvulsoterapia reiterada também induza a um efeito anti-triggering, esse é rapidamente dissipado ao redor de cinco dias (Post, 1984).
Em estudo com modelos animais de depressão responsiva à ECT, demonstrou-se que 7 a 10 dias de sessões com rTMS aumentam de forma consistente a estereotipia induzida pela apomorfina à semelhança da ECT, enquanto que uma única sessão de rTMS não o faz. Duas sessões de tratamento com a rTMS reduzem marcadamente a imobilidade do teste de natação forçada de Porsolt, assim como a ECT. Uma única sessão de rTMS reduz marcadamente a porcentagem de convulsões em ratos em resposta a estímulos elétricos cerebrais, assim como o próprio tratamento com a ECT o faz, mas não como um estímulo elétrico sub-convulsivo no cérebro é capaz de fazer. Esses mesmos autores demonstraram que a rTMS reduz significativamente a densidade dos sítios de ligação do [3H]CGP-12177 (marcador radioativo com afinidade beta-adrenérgica) em membranas corticais (p<0,05) mas não em hipocampais. Mudanças regiões específicas nos níveis cerebrais basais e taxas de turnover das monoaminas foram detectadas 10 segundos após administração de uma sessão única de rTMS. No striatum e hipocampo, os níveis de dopamina foram aumentados em 25 +/- 1,5% e 18 +/- 0,8%, respectivamente, mas nos ratos tratados com TMS houve redução no córtex frontal e decréscimo no striatum e hipocampo. A TMS causou um aumento nos níveis de serotonina e 5-HIAA no hipocampo mas não em outras regiões examinadas nesse estudo (Belmarker e Grisaru 1998).
Embora os primeiros experimentos com modelos animais tenham demonstrado respostas comportamentais similares às encontradas com a ECT, os experimentos sobre a expressão genética imediata, em particular no núcleo paraventricular do tálamo e em outras regiões envolvidas na regulação do ritmo circadiano, em cérebro de ratos, mostram a existência de uma ativação dessas áreas com a rTMS diferente do padrão encontrado com a ECT (Ji et al., 1998). Estudos envolvendo a análise dos neurotransmissores em cérebros de ratos, conduzidos no Instituto Technion, demonstraram que após 10 dias de tratamento com a rTMS houve aumento significativo (up regulation) dos receptores beta-adrenérgicos no lobo frontal, diminuição no striatum e inalteração no hipocampo. Ao mesmo tempo os receptores 5-HT2 foram diminuídos no córtex frontal e ficaram inalterados em outras regiões cerebrais. Não houve mudança nos receptores benzodiazepínicos no córtex frontal e cerebelo. Esses achados demonstraram alterações especificas e seletivas induzidas pela estimulação magnética transcraniana repetitiva que diferem daquelas induzidas por outros tipos de tratamentos antidepressivos. Os efeitos terapêuticos da TMS em humanos e os efeitos comportamentais e bioquímicos em animais sugerem que esta técnica possui um mecanismo de ação ímpar que requer investigações futuras (Ben-Shachar., 1998)
Estudos comparativos mostraram que, à semelhança com a ECT, a rTMS produz uma depressão da responsividade do sistema gerador de AMP cíclico ao estimulo noradrenérgico. Em contraste com a eletroconvulsoterapia, a estimulação magnética não produz efeitos comportamentais imediatos como analgesia e depressão da fase precoce da atividade locomotora. Esses dados sugerem que a rTMS produz em ratos respostas que são consideradas preditivas da atividade antidepressiva, similar às produzidas pela ECT, mas com menos efeitos adversos (Zyss et al, 1997).
Em trabalho recentemente conduzido com um paciente portador de crises parciais refratárias ao tratamento medicamentoso devido a uma displasia cortical focal a rTMS de baixa freqüência foi aplicada a uma freqüência de 0,5 Hz em cada sessão, duas vezes por semana durante 4 semanas. Os resultados demonstraram que o tratamento associou-se com uma redução de 70% na freqüência de convulsões e redução de 77% na freqüência de espículas interictais quando comparados ao mês prévio ao tratamento.(Menkes et al., 2000) Esses dados reforçam o conceito que a rTMS de baixa freqüência induz a uma inibição cortical.
Comparando as duas modalidades de estimulação, Grunhaus et al. (1998) em estudo aberto, com grupo paralelo, avaliaram 40 pacientes em tratamento com a rTMS rápida ou ECT. Sobre os pacientes não psicóticos, a estimulação magnética mostrou ter eficácia equivalente à ECT. Esse autor em trabalho aplicando a rTMS durante 4 semanas, observou que a intensidade de resposta clinica, mensurada através das escalas finais, revelava-se similar em ambos grupos. A rTMS foi bem tolerada, apenas com descrição de mínimos efeitos colaterais tais como cefaléia transitória, sendo que a tolerância em indivíduos idosos foi similar a de pacientes jovens (Grunhaus et al. 2000). Os dados deste estudo sugeriram também que a continuidade do tratamento com a rTMS por 4 semanas aumenta sua eficácia, porém se a resposta inicial fosse pequena em 2 semanas a continuidade desse tempo proveria um pequeno aumento na resposta final.
Pridmore et al. (1999) estudaram 22 pacientes em 2 semanas de tratamento com ECT unilateral esquerdo ou 1 eletroconvulsoterapia por semana seguida de 4 dias de rTMS. Ao final de 2 semanas, os dois grupos tiveram resposta equivalente, com média de decréscimo de 75 % no HDRS. Infelizmente o estudo não teve um grupo controle de 1 dia de ETC com rTMS placebo para formalmente testar o papel da rTMS.
Em estudo duplo cego randomizado (Janicak et al., 2002), vinte e cinco pacientes com depressão maior (unipolar ou bipolar) apropriados clinicamente para ECT, foram distribuídos fortuitamente para tratamento com a rTMS (10-20 sessões, 10 Hz, 110% limiar de motor sobre o córtex prefrontal dorsolateral esquerdo, total de 10,000-20,000 pulsos) ou um curso de bitemporal ECT (4-12 tratamentos). Os resultados alcançados de porcentagem de melhora na HAM-D não diferiram significativamente entre os dois tratamentos (i.e., 55% para a rTMS vs. 64% para a ECT [p = ns]). Com resposta definida como uma redução de 50% da linha de base e uma contagem final < ou = 8 na HAM-D, também não houve nenhuma diferença significante entre os dois grupos. Não se observou nenhuma diferença entre grupos nas medidas secundárias. Concluiu-se que 2 a 4 semanas de tratamento randomizado com a rTMS ou a ECT produziram efeitos terapêuticos comparáveis em pacientes severamente deprimidos.
Grunhaus et al., 2003, publicou uma comparação randomizada controlada de ECT e rTMS em pacientes com depressão não psicótica.Foram incluídos quarenta pacientes que haviam recebido indicação para ECT. A Eletroconvulsoterapia foi executada de acordo com protocolos estabelecidos. A TMS repetitiva foi executada sobre o córtex de prefrontal dorsolateral esquerdo. Foram tratados os pacientes com 20 sessões (cinco vezes por semana por 4 semanas) com 10-Hz (1200 pulsos por tratamento-dia) a 90% do limiar motor. Resposta para tratamento estava definida como uma diminuição de pelo menos 50% na Hamilton (HRSD), e um HRSD final igual ou menor de 10 pontos A taxa de resposta global foi 58% (23 entre 40 pacientes responderam ao tratamento). No grupo de ECT, responderam 12 e oito não; no grupo de rTMS, responderam 11 e nove não (chi2 = .10, ns). Assim, pacientes responderam tão bem para a ECT como para rTMS.
Um estudo comparativo de follow-up de pacientes com depressão grave após 3 e 6 meses de tratamento com a eletroconvulsoterapia (ECT) (n = 20) ou estimulação magnética transcraniana (rTMS) (n = 21) foi publicado por Dannon et al., 2002. Quarenta pacientes com depressão maior grave, com ou sem características psicóticas, que haviam tido indicação para ECT, foram randomizados para receber ECT ou rTMS. Foram seguidos mensalmente e avaliados pelas escalas de Hamilton -17 itens (HRSD) e a Avaliação Funcional Global (GAF). Foram prescritos medicamentos habituais. O resultado do estudo demonstrou que não houve nenhuma diferença no 6º mês na taxa de recaída entre os grupos. No global, 20% dos pacientes recaíram (quatro do ECT e quatro do grupo da rTMS). Pacientes informaram igualmente pontuações baixas e não significativamente diferentes na HRSD (ECT= 8.4 + / - 5.6 e TMS = 7.9 + / - 7.1) e no GAF (ECT 72.8 + / - 12 e TMS 77.8 + / - 17.1) no 6º mês de seguimento. Concluiu-se que Pacientes tratados com rTMS respondem tão bem como os tratados com a ECT ao 3º e 6º mês de seguimento. Estes dados sugerem que os ganhos clínicos obtidos com a rTMS duram pelo menos tanto como os obtidos com a ECT.
7.0 CONTRA-INDICAÇÕES
A aplicação da rTMS é contra indicada especificamente nos seguintes casos:
1) Objeto metálico em qualquer região da cabeça, excluindo a boca (Clipes cirúrgicos, implante coclear, etc.)
2) Marcapassos cardíacos
3) Bombas de infusão medicamentosa
Não há outras contra-indicações formais. Um antecedente de epilepsia ou situações clínicas que predisponham à convulsão encontram relativa contra-indicação com a rTMS de alta freqüência, mas não com a de baixa freqüência, que possui em si efeito anticonvulsivante.
8.0 CONCLUSÃO
A ECT é considerada atualmente o tratamento antidepressivo mais poderoso, porém requer anestesia e perturbações da memória podem complicar o seu curso. Os fármacos antidepressivos representam a terapêutica de escolha nesses pacientes, sendo uma forma prática de tratamento, porém 1/3 dos pacientes não são responsivos à farmacoterapia.
Um número crescente de pesquisas tem evidenciado os efeitos terapêuticos da rTMS. Clinicamente a TMS oferece uma alternativa para a ECT em depressões graves ou refratárias à farmacologia, particularmente porque seu perfil de efeitos colaterais é benigno. A estimulação repetitiva não envolve administração de anestesia ou indução de convulsões e não tem seqüelas cognitivas. Considerando a substancial demora de melhora sintomática com os antidepressivos, outro uso potencial da TMS pode ser o de agente catalisador da resposta farmacológica. A Estimulação Magnética Transcraniana pode ser utilizada em situações clínicas específicas nas quais o uso de antidepressivo pode acarretar conseqüências indesejáveis e arriscadas ou mesmo ser contra-indicado, como durante a gravidez ou no pós-parto. Os resultados apresentados até o momento tornam a TMS uma ferramenta potencial no arsenal terapêutico das desordens neuropsiquiátricas.